Терипаратид пептид

Фиброзната дисплазия на костите е доброкачествен тумор, -подобна на костна лезия, причинена от соматично активиращи мутации на гена GNAS. Неговата основна патологична характеристика е заместването на нормалната костна тъкан с необичайно пролиферативна фиброзна тъкан и тъкани кости, което води до намалена костна маса, нарушена костна микроархитектура и повишена чупливост на костите. Честите клинични прояви включват болка в костите, скелетна деформация и патологични фрактури.

Централната патогенеза на FD включва соматично активиращи мутации в GNAS гена, водещи до анормална GTPase активност на кодираната G протеин -субединица (Gs), което от своя страна причинява свръхактивиране на цикличния аденозин монофосфат (cAMP)/протеин киназа A (PKA) сигнален път. Това води до анормална пролиферация на мезенхимни стволови клетки от костен мозък (BMSCs) и нарушена остеогенна диференциация, което в крайна сметка води до масивно натрупване на анормална фиброзна тъкан и незряла тъкана кост, която замества нормалната кост.

Такива патологични промени значително намаляват механичната здравина на костта и предразполагат към патологични фрактури. Междувременно анормалната костна тъкан стимулира периферните нервни окончания, причинявайки постоянна болка в костите и силно ограничаване на подвижността.

Настоящото клинично управление на FD е изправено пред множество предизвикателства: за монофокални, локализирани лезии, кюретажът и костното присаждане е лечение от първа линия, но честотата на постоперативните рецидиви е висока (приблизително 15%–30%), а сливането на присадката е силно зависимо от изходното качество на костта. За мултифокални лезии или такива, включващи носещи-кости или краниофациални кости, операцията е технически трудна и силно инвазивна, което прави пълната резекция непостижима.

Въпреки че бифосфонатите могат да облекчат болката в костите, те не могат да обърнат микроархитектурното увреждане на костите или да намалят риска от патологични фрактури. Нестероидните противов{1}}възпалителни лекарства осигуряват само временно облекчаване на болката, без да се насочват към основната причина, а продължителната- употреба може да предизвика стомашно-чревни нежелани реакции.

Следователно, има спешна клинична нужда от терапевтичен агент, който може да подобри качеството на костите, да подобри здравината на костите и фундаментално да облекчи прогресията на FD. Появата му предлага обещаващо решение на тази дилема.

Насочвайки се към патологичните особености на FD, той упражнява терапевтични ефекти чрез множество пътища, като основните действия са подобряване на диференциацията на анормалните BMSCs, насърчаване на нормалното образуване на кости и инхибиране на анормална пролиферация на фиброзна тъкан. Конкретните механизми попадат в три основни категории.
Първо, той регулира посоката на диференциация на BMSC. BMSC при пациенти с FD показват анормална диференциация, с прекомерна диференциация към фибробласти и недостатъчна остеогенна ангажираност.

Чрез свързване с PTH рецептори на BMSCs,Терипаратид пептидактивира Wnt/-катениновия сигнален път и потиска прекомерното активиране на cAMP/PKA пътя, като по този начин коригира анормалната диференциация на BMSC. Това насочва BMSCs към остеогенна линия, намалява анормалното образуване на фиброзна тъкан, увеличава броя и активността на остеобластите и улеснява нормалното възстановяване на костите.

Второ, подобрява микроархитектурата на костите и повишава здравината на костите. Лезионната кост при FD е доминирана от незряла изтъкана кост и фиброзна тъкан, с оскъдни, счупени трабекули и изтънени кортекси, което води до значително намалена механична якост.

Периодичното му прилагане стимулира остеобластите да синтезират костната матрица, увеличавайки трабекуларната дебелина, костната обемна фракция и трабекуларния брой, като същевременно намалява трабекуларното отделяне. Той възстановява увредената костна микроархитектура и насърчава трансформацията на изтъканата кост в зряла ламеларна кост, като значително укрепва костната механика на лезиите и намалява риска от патологични фрактури.

Трето, облекчава болките в костите и подобрява подвижността на пациента. Болката в костите при FD възниква главно от нервно дразнене от анормална костна тъкан и механична нестабилност, причинена от микроархитектурно разрушаване. Намалява невралната компресия, като насърчава нормалното костно образуване и възстановява увредената костна структура. Неговият остеоанаболен ефект също така подобрява механичната стабилност на скелета, облекчава-болките при носене на тегло, като по този начин подобрява мобилността и качеството на живот. Проучванията in vitro потвърждават, че значително подобрява остеогенната диференциация на BMSCs, получени- от пациенти с FD, и намалява експресията на анормални маркери на фиброзна тъкан.

Ортопедичните импланти (като изкуствени стави, устройства за фиксиране на фрактури, скелета за костни присадки и т.н.) са широко използвани в ортопедичните операции, включително фиксиране на фрактури, смяна на стави и възстановяване на костни дефекти. Тяхната стабилност пряко определя хирургичните резултати и прогнозата на пациента. Недостатъчната стабилност на импланта има тенденция да причини разхлабване, изместване и счупване на импланта, което допълнително води до усложнения като хирургичен неуспех, перипротезна фрактура и инфекция. Тези усложнения често изискват ревизионна операция, увеличавайки както страданието на пациента, така и медицинските разходи. Със своя мощен остеоанаболен ефект,Терипаратид пептидможе да насърчи остеоинтеграцията между импланта и костта гостоприемник и да подобри качеството на костта около импланта, като по този начин значително подобрява дългосрочната стабилност на ортопедичните импланти, намалявайки честотата на усложненията и оптимизирайки хирургическата прогноза.

За клинично наблюдение е необходимо точно определяне на концентрацията на терипаратид в човешки серум, за което обикновено се използва ултра-течна хроматография с висока ефективност-тандемна масспектрометрия (LC-MS/MS). При този метод терипаратид в серума се екстрахира чрез екстракция в твърда-фаза, с фрагмент от PTH 1–34 на плъх като вътрешен стандарт и се открива с помощта на мониторинг на многозарядни йони. Общото време на работа е само 4,0 минути, с линеен диапазон от 15,07–913,3 pg/mL (коефициент на корелация По-голям или равен на 0,99). Както прецизността, така и точността отговарят на изискванията за биоаналитични анализи. Без необходимост от антитела, този метод ефективно намалява интерференцията от не-специфичното свързване. Той е успешно приложен в клинични проучвания за биоеквивалентност, позволявайки бърз анализ на голям брой серумни проби и предоставяйки подкрепа на данни за коригиране на клиничните режими на дозиране.