Карперитид ацетат

Карперитид ацетат, Известен също като капецитабин ацетат, пълното английско име е предсърдно натриуретичен пептид (ANP) (1-28), човешки, свински ацетат. Това е хормонално пептидно лекарство, съдържащо 28 аминокиселини и е аналог на предсърдния натриуретичен пептид (ANP). Неговата аминокиселинна последователност е Ser - Leu - Arg - Arg - Ser - Ser - Cys - Phe - Gly - Gly - Arg - Met - Asp - Arg - Ile - Gly - Ala - Gln - Ser - Gly - Leu - Gly - Cys - Asn - Ser - Phe - Arg - Tyr. Сред тях цистеиновите остатъци в позиции 7 (Cys7) и 23 (Cys23) образуват дисулфидни мостове (Cys7-Cys23), които позволяват на молекулата да образува специфична циклична структура и са от решаващо значение за поддържане на нейната биологична активност. Те ограничават гъвкавостта на молекулата, което води до специфична пространствена конформация, която улеснява специфичното свързване с целевия рецептор. Той може да инхибира секрецията на ендотелин-1, който е мощен вазоконстриктор, който насърчава вазоконстрикцията, повишава периферното съдово съпротивление и в крайна сметка повишава кръвното налягане. В сърдечно-съдовата система прекомерната секреция на ендотелин-1 може да доведе до неблагоприятни последици като съдов спазъм и повишено сърдечно последващо натоварване, които имат отрицателно въздействие върху сърдечно-съдовата функция.

Карперитид ацетате мощен вазоконстрикторен пептид, секретиран от ендотелни клетки. Неговата молекулярна структура се състои от 21 аминокиселинни остатъка и две дисулфидни връзки, образуващи стабилна кръгова конформация. ET-1 активира ЕТА рецепторите върху васкуларните гладкомускулни клетки, предизвиквайки повишаване на концентрацията на вътреклетъчни калциеви йони, което води до продължителна вазоконстрикция, повишено периферно съдово съпротивление и в крайна сметка хипертония. Освен това ET-1 има и следните физиологични функции:

 

Клетъчна пролиферация и диференциация: Стимулира пролиферацията на васкуларизирани гладкомускулни клетки, фибробласти и др., и участва в възстановяването и регенерацията на тъканите, но може да ускори анормалната пролиферация на васкуларизираните стени при атеросклероза и други заболявания.

Неврорегулация: Като невротрансмитер или модулатор, той регулира церебралното васкуларизиращо напрежение, церебралния кръвен поток и невроендокринната функция.

Бъбречна функция: Регулира екскрецията на натрий и вода в бъбречните тубули и влияе върху баланса на течностите.

При патологични състояния прекомерната секреция на ЕТ-1 е тясно свързана с хипертония, сърдечна недостатъчност, белодробна хипертония, атеросклероза и други заболявания. Например, при пациенти със сърдечна недостатъчност, плазмените нива на ET-1 са значително повишени, което води до прекомерна вазоконстрикция, влошаване на сърдечното последващо натоварване и образуване на порочен кръг.

Той е изкуствено синтезиран пептид от 28 аминокиселини, който има структура, много подобна на предсърдния натриуретичен пептид (ANP) и принадлежи към семейството на натриуретичните пептиди. Неговите основни фармакологични механизми включват:

(1) Инхибиране на секрецията на ЕТ-1

Зависимо от дозата инхибиране: ацетат капреотид активира рецептора на гуанилат циклаза (GC-A), повишавайки вътреклетъчните нива на гуанилат (cGMP), като по този начин инхибира генната транскрипция и протеиновия синтез на ET-1. Например, в ендотелни клетки на аортата на прасе, стимулирани от ангиотензин II (Ang II), ацетат капецитабин значително намалява секрецията на имунореактивен ET-1, докато нивата на cGMP се повишават.
Блокада на сигналния път: Чрез пътя на cGMP протеин киназа G (PKG) се инхибира вътреклетъчната сигнална трансдукция, свързана със секрецията на ET-1, намалявайки освобождаването на ET-1 извън клетката.

(2) Диуретичен ефект и ефект на екскреция на натрий

Регулация на бъбречните тубули: Capulet acetate се свързва с GC-A рецептора на повърхността на епителните клетки на бъбречните тубули, активира пътя на cGMP PKG, инхибира реабсорбцията на натрий в проксималните тубули, повишава пропускливостта на събирателния канал, насърчава отделянето на натрий и диурезата и намалява задържането на течности.

(3) Вазодилатативен ефект

Директна вазодилатация: Чрез повишаване на нивата на cGMP, васкуларизираната гладка мускулатура се отпуска директно, периферното съдово съпротивление намалява, сърдечното последващо натоварване се намалява и сърдечният дебит и тъканната перфузия се подобряват.
Инхибиране на ренин ангиотензин алдостероновата система (RAAS):
Намалете секрецията на ангиотензин II и алдостерон: Капилярният пептид ацетат може да инхибира активирането на RAAS, допълнително да намали кръвното налягане и да намали задържането на вода и натрий.

Лечение на остра сърдечна недостатъчност:

 

Подобряване на хемодинамиката:Карперитид ацетатe може бързо да намали белодробното капилярно клиновидно налягане (PCWP) и системната васкуларизираща резистентност, да увеличи сърдечния дебит и да облекчи симптомите на остра сърдечна недостатъчност чрез инхибиране на секрецията на ET-1 и директно разширяване на кръвоносните съдове.
Облекчава задържането на течности: неговите диуретични и натриуретични ефекти могат бързо да премахнат отока и да намалят болничния престой. Например, в клинични изпитвания, лечението с капецитабин ацетат значително намалява симптомите като диспнея и подобрява качеството на живот на пациентите.

Намалете риска от сърдечно-съдови инциденти:

 

Инхибиране на съдовото ремоделиране: ET-1 е важен стимулиращ фактор за пролиферацията и миграцията на васкуларни гладкомускулни клетки. Капотид ацетатът може да инхибира секрецията на ET-1, да намали удебеляването на съдовата стена и фиброзата и да забави развитието на атеросклерозата.
Подобряване на ендотелната функция: Прекомерната секреция на ET-1 може да доведе до ендотелна дисфункция. Ацетат капецитабин може да възстанови ендотелната зависима функция на вазодилатация и да намали появата на сърдечно-съдови събития чрез понижаване на нивата на ET-1.

Потенциалът на комбинираната терапия:

 

Синергично влияние с членовете на семейството на натриуретичните пептиди: Ацетат капецитабин е структурно подобен на други членове на семейството на натриуретичните пептиди, като мозъчния натриуретичен пептид (BNP), като и двата имат диуретично, натриуретично и вазодилататорно влияние. Комбинираната употреба може да подобри ефикасността, да намали дозировката на едно лекарство и да намали риска от странични ефекти.
В допълнение към антагонистите на ендотелиновия рецептор: блокерите на ендотелиновия рецептор (като бозентан и анлисентан) действат чрез блокиране на ETA/ETB рецепторите, докато ацетат капецитабин намалява рецепторното активиране чрез инхибиране на секрецията на ET-1. Комбинацията от двете може да има синергичен ефект, като допълнително подобрява сърдечно-съдовата функция.

 

Ендохелин-1 (ЕТ-1) е аналог на предсърдния натриуретичен пептид (ANP), синтезиран чрез технология за изкуствена генетична рекомбинация. Състои се от 28 аминокиселинни остатъка и неговата аминокиселинна последователност е идентична с ендогенния алфа ANP, секретиран от човешки предсърдни мускулни клетки. Водоразтворимостта и стабилността на формулировката се подобряват само чрез изсоляване с оцетна киселина.

Като първото рекомбинантно лекарство с натриуретичен пептид, одобрено за клинична употреба, то се превърна в основно лекарство за спешни случаи при остра декомпенсирана сърдечна недостатъчност от първото му пускане в Япония през 1995 г. Неговият фармакологичен механизъм се върти около многопътната регулация на рецепторите за натриуретичен пептид, упражнявайки синергични терапевтични влияния в множество измерения като управление на обемното натоварване, защита на миокарда и невроендокринни антагонизъм. Съответните изследвания са формирали цялостна-базирана на доказателства медицинска система.

Основен път на действие: специфично свързване на натриуретични пептидни рецептори

 

След навлизане в човешкото кръвообращение, той може селективно да се свърже с A-тип натриуретичен пептиден рецептор (NPR-A), разпределен по повърхността на васкуларните ендотелни клетки, бъбречните мезангиални клетки и миокардните клетки, да активира гуанилат циклазната активност във вътреклетъчния сегмент на рецептора, бързо да увеличи концентрацията на втория пратеник цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) в клетката и инициира серия от физиологични влияния надолу по веригата чрез cGMP-зависимия път на протеин киназа G (PKG). За разлика от ендогенния ANP, който лесно се разгражда от неутрална ендопептидаза (NEP), екзогенната добавка може да повиши концентрацията на циркулиращия ANP за кратък период от време, пробивайки компенсаторното тясно място на ендогенната натриуретична пептидна система в патологичното състояние на сърдечна недостатъчност. Това е основният иницииращ механизъм на всички негови фармакологични влияния.

Карперитид ацетате изкуствено синтезиран аналог на предсърдния натриуретичен пептид (ANP), който активира рецептора на гуанилат циклаза (GC-A), повишава нивата на вътреклетъчния цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) и упражнява множество влияния като вазодилатация, диуреза, екскреция на натрий, инхибиране на ренин-ангиотензин алдостерон система (RAAS) и секреция на ендотелин-1 (ET-1). Въпреки че се представя добре при лечението на остра сърдечна недостатъчност, хипертония и други състояния, монотерапията може да доведе до недостатъчна ефикасност поради ограничения на дозата или единичен механизъм. Комбинираната терапия се превърна в ключова стратегия за оптимизиране на лечението чрез синергични влияния, намаляване на нежеланите реакции и покриване на множество цели.

Фармакологичен механизъм синергизъм

 

ACEI намалява производството на ангиотензин II (Ang II) чрез инхибиране на ангиотензин{0}}конвертиращия ензим, като по този начин разширява кръвоносните съдове, понижава кръвното налягане и инхибира миокардното ремоделиране. Той директно разширява кръвоносните съдове и насърчава диурезата и екскрецията на натрий чрез инхибиране на секрецията на ET-1. Комбинацията от двете може да доведе до следните синергични ефекти:
Двойна вазодилатация: ACEI блокира вазоконстриктивното влияние на Ang II, докато ET-1 инхибира секрецията на ET-1, като заедно намалява периферното съдово съпротивление и подобрява сърдечния дебит.
Диуретичното действие се засилва: ACEI намалява секрецията на алдостерон, той директно насърчава отделянето на натрий в урината и комбинираната употреба може значително да намали задържането на течности.

Клиничните доказателства подкрепят

 

Двойно инхибиране на системите RAAS и ET: ACEI инхибира активирането на RAAS, докато Carpetide Acetate инхибира секрецията на ET-1, блокирайки ключовите пътища за прогресиране на сърдечно-съдовите заболявания.

Остра сърдечна недостатъчност: При модел на сърдечна недостатъчност при плъх, комбинацията от това вещество и ACEI (като еналаприл) може значително да увеличи фракцията на изтласкване на лявата камера (LVEF), да намали нивата на мозъчния натриуретичен пептид (BNP) и да намали зоната на миокардна фиброза.
Лечение на хипертония: Клинично изпитване, насочено към пациенти с хипертония в напреднала възраст, показа, че комбинацията от ниски -дози ACEI (като рамиприл) може да повиши степента на съответствие на кръвното налягане от 35% при монотерапия до 68%, без значително увеличение на честотата на нежеланите реакции.

Анализ на взаимното допълване на механизма

 

ARB упражнява своето антихипертензивно влияние чрез блокиране на свързването на Ang II към AT1 рецепторите, като същевременно намалява секрецията на алдостерон. Комбинирането с него може да постигне следното допълване:

Покриване на двойните системи на ET и RAAS: ARB инхибира активирането на RAAS, което потиска секрецията на ET-1 и двойно блокира движещите фактори за прогресиране на сърдечно-съдовите заболявания.
Намалете нежеланите реакции: ACEI може да причини суха кашлица, докато ARB няма това странично влияние. Комбинирането му може да подобри поносимостта на пациента

Напредък на клиничните изследвания и оптимизиране на режимите на лечение

 

Лечение на сърдечна недостатъчност: Проучването CHARM Added потвърди, че комбинацията от кандесартан и ACEI може да намали сърдечно-съдовата смъртност и честотата на повторен прием при пациенти със сърдечна недостатъчност. Добавянето на това вещество на тази основа може допълнително да подобри хемодинамичните параметри като налягане на белодробния капиляр (PCWP) и сърдечен индекс (CI).
Хипертония с хронично бъбречно заболяване: При пациенти с диабетна нефропатия това вещество в комбинация с ARB (като валсартан) може значително да намали нивото на протеинурия, да забави влошаването на бъбречната функция и честотата на хиперкалиемия е по-ниска от тази при комбинираната схема ACEI+ARB.

Последователно лечение: При пациенти с непоносимост към ACEI (като тези със суха кашлица), ARB (като ирбесартан) може да се използва първо като заместител и след това да се комбинира с него, за да се коригира постепенно дозата.

Популярни тагове: карперитид ацетат, Китай карперитид ацетат производители, доставчици, IGF 1 LR3 инжекция, МТ2 прах, здравословни пептиди, PT 141 Инжекция, PT 141 Прах, Инжектиране на серморелин ацетат