Абалопаратид инжекция

Абалопаратид инжекцияе изкуствено синтезиран пептид от 34 аминокиселини, който е аналог на протеин, свързан с паратироидния хормон (PTHrP). Действа чрез селективно активиране на рецептора на паратироидния хормон тип 1 (PTH1R). PTH1R принадлежи към семейството на свързаните с G протеин рецептори, главно експресирани в костите и бъбреците, и е важна цел за лечение на остеопороза. След свързване с PTH1R, абапаратид активира вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (cAMP) - протеин киназа A (PKA) сигнален път, насърчавайки пролиферацията и диференциацията на остеобластите. В сравнение с терипаратид (PTH1-34), абапаратид има пристрастия към активиране на PTH1R, по-склонен да насърчава остеогенната активност, отколкото остеокластната активност, като по този начин подобрява дисбаланса на костното ремоделиране.

​

Абалопаратид\АбалопаратидАцетатCOA

Сертификат за анализ
Име на съединението	Абалопаратид
Степен	Фармацевтичен клас
CAS номер	247062-33-5
Количество	10g
Стандартна опаковка	PE торба + торба от Al фолио
производител	Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd
Партида №	202601090058
MFG	9 януари 2026 г
EXP	8 януари 2029 г
Структура
Артикул	Корпоративен стандарт	Резултат от анализа
Външен вид	Бял или почти бял прах	Съобразено
Водно съдържание	По-малко или равно на 5,0%	0.48%
Загуба при сушене	По-малко или равно на 1,0%	0.35%
Тежки метали	Pb По-малко или равно на 0,5 ppm	N.D.
	Като По-малко или равно на 0,5 ppm	N.D.
	Hg По-малко или равно на 0,5 ppm	N.D.
	Cd По-малко или равно на 0,5 ppm	N.D.
Чистота (HPLC)	По-голямо или равно на 99,0%	99.90%
Единичен примес	<0.8%	0.57%
Общо микробно число	По-малко или равно на 750cfu/g	170
E. Coli	По-малко или равно на 2MPN/g	N.D.
Салмонела	N.D.	N.D.
Етанол (от GC)	По-малко или равно на 5000ppm	500 ppm
Съхранение	Съхранявайте на запечатано, тъмно и сухо място под 2-8 градуса

Абалопаратид инжекция, като 34 пептиден аналог на пептид, свързан с паратироидния хормон (PTHrP), има основната фармакологична същност на прецизното манипулиране на „двойната личност“ на PTH1R рецептора - чрез селективно стабилизиране на специфичната конформация на рецептора, задвижвайки пространствено-времевата игра между cAMP PKA сигнала и - арестиновия сигнал, постигайки прецизен разединяване на костното образуване и резорбция.

PTH1R принадлежи към B-клас G протеин свързан рецептор (GPCR) и основната му биологична характеристика е съществуването на две взаимно изключващи се конформации, R0 (G протеин несвързана конформация с висок афинитет) и RG (G протеин свързана конформация с висок афинитет), които съответно доминират напълно различни сигнални спектри на устойчив вътреклетъчен cAMP сигнал+силно - активиране на арестин и преходна клетка мембранен cAMP сигнал+слабо - свързване на арестин, образувайки молекулярната основа на "двойната личност" на рецептора.
 

R0 конформацията не зависи от G протеиновото свързване и вътреклетъчният трети пръстен на рецептора (ICL3) е силно фосфорилиран с C-края. Екстрацелуларният домен (ECD) и трансмембранният домен (TMD) са в "затворена" конформация, с изключително висок афинитет към лиганди (Kd<1nM).
Характеристики на сигнала: След свързване на лиганда, R0 конформацията бързо набира - арестин1/2, медиирайки поглъщането в ранния ендозома от рецептора и непрекъснато активира G s-аденилат циклаза (AC) върху ендозома мембрана, произвеждайки устойчив cAMP сигнал за 60-90 минути; Едновременно с това силното свързване с G q активира PLC-IP3-Ca ² ⁺ пътя, значително насърчавайки експресията на гени, свързани с костната резорбция.

Функционално отклонение: Основно фокусирано върху активирането на остеокластите и регулирането на калциевата хомеостаза, с остеогенни ефекти, придружени от силна костна резорбция, това е основната движеща конформация за хиперкалцемия и дисбаланс на костния обмен.
Предпочитание на лиганд: Терипаратид (PTH 1-34) има 3,2-кратен афинитет към R0 конформация в сравнение с RG, което го прави типичен R0 предубеден лиганд.

RG конформация: Краткотрайна синтетична личност на преходни сигнали
Конформационни характеристики: RG конформацията зависи строго от Gs протеиновото свързване, с ниски нива на фосфорилиране в C-края на рецептора ICL3. ECD-TMD проявява „отворена“ конформация и при свързване на лиганда, той бързо задейства обмен на G протеин GDP-GTP с умерен афинитет (Kd 1-5nM).

Характеристики на сигнала: Свързването на лиганда активира само G s-AC на повърхността на клетъчната мембрана, генерирайки мигновен cAMP сигнал за 15-30 минути, който бързо затихва след пика на сигнала; Почти отделяне на G q, изключително слабо набиране на арестин, забавена ендоцитоза на рецепторите и незначително вътреклетъчно сАМР сигнализиране.
Функционално предпочитание: Характеризира се главно с пролиферация и диференциация на остеобласти, синтез на костна матрица, слабо активиране на костната резорбция и изключително нисък висок калциев ефект, което го прави идеална конформация за метаболизма на костния синтез.
Предпочитание на лиганда: Абалотидът има афинитет към RG конформация 8,7 пъти по-голям от този на R0, което го прави единственото налично клинично лекарство със силно отклонение от RG.

Молекулярният превключвател на "двойната личност": неясното ключово място на конформационния преход на PTH1R

 

Конформационният преход на PTH1R се регулира от три неясни ключови остатъка, които определят отклонението на лигандния сигнал:
His223 (ICL2): Силно се свързва с - арестина в R0 конформацията и се блокира от G s в RG конформацията, блокирайки набирането на - арестин.
Ser489/Ser493 (C-край): Фосфорилиран от GRK4/6 в R0 конформация, служещ като - място за свързване на арестин; Фосфорилирането се инхибира в RG конформацията и - арестинът не може да се свърже стабилно.
Phe334 (TMD6): TMD6 се измества навън в RG конформацията, отваряйки Gs свързващия джоб; Инвагинация на TMD6 в R0 конформация, Gs дисоциация и засилено - арестин свързване.

Източник на справочна информация:

1. Vilardaga JP, et al. Молекулярна основа на сигнализирането и трафика на рецептори на паратироиден хормон: парадигма на семейство B GPCR. Тенденции Pharmacol Sci. 2012
2. Дийн Т и др. Селективност на свързване на абалопаратид за PTH-тип-1-рецепторни конформации и ефекти върху низходящото сигнализиране. Ендокринология. 2016.
3. White AD, et al. Ендозомално сигнализиране на рецептора на паратироидния хормон. Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute I, et al. Пространственото отклонение в генерирането на cAMP определя биологичните отговори на активирането на рецептора на PTH тип 1. J Biol Chem. 2022.
5. Китайски вестник по фармакология Напредък в разработването на конформационна динамика и предубедени агонисти за B-клас GPCRs две хиляди двадесет-4

Абалопаратид инжекцияима 76% хомоложност с естествения PTHrP (1-34) и само 41% хомоложност с PTH (1-34). Три неконсервативни аминокиселинни замествания са ключът към неговото прецизно заключване на RG конформацията и нарушаване на баланса на PTH1R „двойната личност“, напълно го разграничавайки от отклонението R0 на терипаратид.

22-ро място: Asp → Glu-Селективно усилване на G s

 

Ефект на структурна ниша: 22-рата Asp странична верига на естествения PTHrP е къса и има слабо водородно свързване, което може лесно да доведе до конформационно изместване на рецептора към R0; Абалотидът е заменен с Glu, страничната верига е удължена с 1 CH ₂ и карбоксилната група образува двойна водородна връзка с Arg231 в RG конформацията, което значително повишава стабилността на свързване на G s.
Въздействието на неяснотата на сигнала: константата на свързване на Gs се увеличава с 2,8 пъти, cAMP сигналът EC50 намалява с 2,3 пъти (0,8nM срещу 1,8nM) и преходната ефективност на активиране на cAMP на клетъчната мембрана е значително подобрена.
Конформно заключване: Стеричното препятствие на Glu22 предотвратява инвагинацията на TMD6, инхибира рецепторния конформационен преход към R0 и непрекъснато предпазва - местата за свързване на арестин (His223, Ser489).

28-ма позиция: Глутамин (Gln)→ Левцин (Leu) - реконструкция на хидрофобно взаимодействие

 

Ефект на структурна ниша: 28-ият Gln на естествения PTHrP е полярен остатък с лоша съвместимост с хидрофобния джоб на рецептора ECD; Абалотидът е заменен с хидрофобен Leu, образувайки силни хидрофобни клъстери с Phe108 и Val129 на рецептора ECD, точно адаптирайки се към отворения интерфейс на ECD-TMD в RG конформация.
Въздействие на сигналната ниша: RG конформационният афинитет се увеличава с 4,1 пъти, R0 конформационният афинитет намалява с 52%, а коефициентът на конформационна селективност (RG/R0) се увеличава от 1,2 на 8,7.
Инхибиране на ендоцитозата: Leu28 разрушава хидрофобния свързващ интерфейс между лиганда и - арестина, което води до 61% намаление на ефективността на набиране на - арестина. Рецепторната ендоцитоза се забавя до 60 минути (в сравнение с 15 минути за терипаратид).

34-та позиция: Глутамин (Gln)→ 2-метиланин (Aib) - С-терминална регулация на пространственото препятствие

 

Структурен ефект: 34-ият Gln на естествения PTHrP е гъвкав остатък, който лесно индуцира конформационни промени в C-края на рецептора и насърчава фосфорилирането на GRK; Абалотидът се заменя с неестествената аминокиселина Aib, образувайки твърда пространствена пречка в C-края, за да се предотврати приближаването на рецептора до ICL3.
Влияние на сигнала: Нивото на фосфорилиране на Ser489/Ser493, медиирано от GRK4/6, намалява със 73%, стабилното свързване на - арестин е напълно блокирано и вътреклетъчният cAMP сигнал почти изчезва.
Ускоряване на прекратяването на сигнала: Aib34 намалява стабилността на лигандните рецепторни комплекси, съкращава полуживота на дисоциация на лиганда (τ изкл.) до 30 секунди (180 секунди за терипаратид) и бързо прекъсва cAMP сигналите.

Източник на справочна информация:

1. Hattersley G, et al. Молекулярно разпознаване на два ендогенни хормона от човешкия паратироиден хормонен рецептор-1. J Biol Chem. 2022.
2. Пептид-DB. Абалопаратид: Молекулярна модификация и конформационна селективност. 2026.
3. Leder BZ, et al. Диференциално сигнализиране и анаболни действия на абалопаратид и терипаратид в човешки остеобласти. J Bone Miner Res. 2021.
4. MCE. Абалопаратид (BA 058) Структурни и фармакологични свойства. 2026.
5. Вестник по медицинска химия. Приложение на модификации на неестествени аминокиселини в GPCR предубедени агонисти две хиляди двадесет-пет

Клетъчна мембрана: абсолютното домашно поле на cAMP сигнализиране

 

92% от cAMP сигнала наАбалопаратид инжекциясе концентрира върху клетъчната мембрана и RG конформацията е силно експресирана върху повърхността на остеобластната мембрана PTH1R. Сигналът се предава директно към остеогенния ефектор без пространствена загуба.
cAMP на клетъчната мембрана преференциално активира мембранно-свързаната PKA, насочена към регулацията на остеобластните мембранни рецептори и йонни канали (като Ca ² ⁺ - ATPase), насърчавайки отлагането на калций и фосфор и минерализацията на костната матрица.

Вътрешно тяло: Инхибиране на - арестуващ сигнал далеч от дома

 

Степента на ендоцитоза на рецепторите, медиирана от Abalotide, е само 24% (78% за Teriparatide) и почти няма Gs свързване на рецептори в ендозома. cAMP сигналът в ендозома е по-малко от 5% от клетъчната мембрана.
Ендозомният - арестин не може да образува сигнални комплекси, не активира ERK и JNK пътищата на ендоплазмения ретикулум и блокира транскрипцията на гени за продължителна костна резорбция (като RANKL и CTSK).

Ефективно навлизане на остеогенни сигнали в ядрото и прихващане на сигнали от остеокласти

 

CAMP PKA фосфорилиран Runx2/Osterix бързо навлиза в ядрото (10 минути) и се свързва с промотора на остеогенния ген, което води до 3,7-кратно увеличение на транскрипционната активност.
Поради слабата си интензивност и кратка продължителност сигналът - arestin-ERK не може да навлезе ефективно в ядрото и активирането на транскрипционни фактори, свързани с остеокласти (NFATc1, c-Fos), се инхибира. Съотношението RANKL/OPG се увеличава само с 38% (терипаратид е 112%).

Източник на справочна информация:

1. Vilardaga JP, et al. PTH рецептор-1 сигнализиращ механизъм и терапевтични перспективи. Nat Rev Ендокринол. 2023.
2. Whalen EP, et al. Сравнимо първоначално ангажиране на вътреклетъчните сигнални пътища от рецепторни лиганди на паратироидния хормон. J Bone Miner Res. 2021.
3. Frolik W, et al. Абалопаратид проявява по-голям остеоанаболен отговор и по-висока сАМР стимулация и -набиране на арестин в сравнение с терипаратид. J Pharmacol Exp Ther. 2020.

Популярни тагове: абалопаратид инжекция, Китай абалопаратид инжекция производители, доставчици, Най-добрите капки HCG, HCG перорални таблетки, Инжектиране на ипаморелин, здравословни пептиди, Инжектиране на серморелин ацетат, Капки серморелин