Пасиреотид инжекция

1. Антисекреционен ефект
Антисекреционният ефект на пасиретид е неговият най-фундаментален и основен фармакологичен ефект. Соматостатиновият рецептор (SSTR) принадлежи към суперсемейството на свързаните с G протеин рецептори (GPCR). Когато пазиреотид се свърже с SSTR върху повърхността на мембраната на клетките на хипофизната жлеза, бета клетките на панкреаса, чревните ендокринни клетки и невроендокринните туморни клетки, той може да активира Gi/GO тип G протеин, свързан с него, като по този начин инхибира активността на аденилил циклазата (AC), което води до значително намаляване на нивата на вътреклетъчния аденозин монофосфат (cAMP). Като ключов втори посредник, намаляването на концентрацията на cAMP може допълнително да инхибира активирането на протеин киназа А (PKA), да намали транскрипцията на свързаните с хормоналния синтез гени и освобождаването на хормонални гранули, като по този начин се постига силно инхибиране на множество хормонални секреции.

По-конкретно, Paxiretide може ефективно да инхибира секрецията на следните хормони:
Хормон на растежа (GH): В клетките на аденома на хормона на растежа на хипофизата пасиретид инхибира синтеза и освобождаването на GH чрез намаляване на нивата на cAMP, като същевременно инхибира секрецията на GH, предизвикана от освобождаващия хормон на растежа (GHRH) -. Този ефект е напълно потвърден от in vitro експерименти. В първичната култура на клетки от хипофизата на плъх, пасиретид може ефективно да инхибира индуцираното от GHRH освобождаване на GH, с половината от максималната инхибиторна концентрация (IC 50) от само 0,4 nM, което е много по-добро от октреотид (IC 50 е около 3-5 nM), напълно демонстрирайки отличната ефикасност на пасиретид при инхибиране на GH.
Инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-I): След инхибиране на секрецията на GH, сигналът за стимулиране на чернодробния синтез на IGF-I отслабва и серумното ниво на IGF-I намалява съответно. При пациенти с акромегалия понижението на нивата на IGF-I след лечение с паклитаксел обикновено може да достигне 40% -60%.

Кортикотропин стимулиращ хормон (ACTH): В клетките на ACTH аденома на хипофизата на пациенти с болестта на Кушинг пазиретид силно инхибира секрецията на ACTH чрез медиирания от SSTR5 сигнален път. Поради високата свръхекспресия на SSTR5 и ниската експресия на SSTR2 в човешки ACTH аденоми, ултра-високият афинитет на пасиретид към SSTR5 значително превъзхожда традиционните SSTR2 селективни агонисти (като октреотид) при инхибиране на ACTH.
Други хормони: Pachiride може също така да инхибира секрецията на различни стомашно-чревни и панкреатични ендокринни хормони като инсулин, глюкагон, гастрин, вазоактивен интестинален пептид (VIP), серотонин и т.н. Точно поради неговия инхибиторен ефект върху инсулиновата секреция, високата кръвна захар се превърна в най-честата и тревожна нежелана реакция на паклитаксел (вижте раздел 6 за обсъждане на безопасността).

Струва си да се подчертае, че широчината на антисекреционния спектър на пасиретид далеч надхвърля тази на традиционните соматостатинови аналози. Октреотид и ланреотид са насочени главно към SSTR2, с нисък афинитет към SSTR1, 3 и 5; И Pasiretide има висок афинитет на наномоларно ниво за SSTR1/2/3/5 (pKi стойности от 8,2/9,0/9,1/9,9, съответно), което означава, че може да упражнява антисекреторни ефекти чрез множество рецепторни сигнални пътища едновременно, като по този начин превъзхожда лекарствата от първо поколение по отношение на дълбочината и ширината на хормоналното инхибиране.

2. Антипролиферативни и проапоптотични ефекти
Фармакологичната стойност напазиреотид инжекцияне се ограничава до хормонално инхибиране. Все повече и повече научни доказателства показват, че лекарството също има значителни антипролиферативни и проапоптотични действия, което му дава уникални предимства в областта на туморната терапия.
(1) Антипролиферативен механизъм

Антипролиферативният ефект на пасиретид се постига главно чрез следните молекулярни пътища:

Инхибиране на пътя на cAMP/PKA: След активиране на SSTR, медиираното от Gi протеин инхибиране на аденилат циклаза не само намалява нивата на cAMP, за да инхибира хормоналната секреция, но също така засяга експресията на регулаторни протеини на клетъчния цикъл (като Cyclin D1 и Cyclin E) чрез инхибиране на активността на PKA, като по този начин блокира клетките във фазата G0/G1 и инхибира клетъчната пролиферация.

Регулиране на MAPK/ERK пътя: Pachiride може да активира протеинови тирозин фосфатази (като SHP-1) чрез SSTR2 и SSTR5, да дефосфорилира и инхибира Ras/Raf/MEK/ERK сигналната каскада, която е един от ключовите движещи фактори за клетъчна пролиферация.

Инхибиране на пътя на PI3K/Akt/mTOR: Проучванията показват, че пасирид може да регулира надолу активността на сигналния път на PI3K/Akt, като по този начин инхибира функцията на mTOR комплекс 1 (mTORC1), намалявайки протеиновия синтез и клетъчния растеж.

(2) Механизми за насърчаване на апоптоза
Механизмът за индуциране на апоптоза на туморни клетки от пасиретид включва синергичния ефект на множество сигнални пътища:
Митохондриален път (ендогенен път): Pachiride може да регулира нагоре експресията на проапоптотичния протеин Bax и да регулира надолу експресията на антиапоптотичния протеин Bcl-2, което води до намаляване на потенциала на митохондриалната мембрана, освобождаване на цитохром С в цитоплазмата, активиране на каскадна реакция Caspase-9/Caspase-3 и в крайна сметка индуциране на клетъчна апоптоза.

Рецепторен път на смъртта (екзогенен път): Някои проучвания предполагат, че пасиретид може да регулира нагоре експресията на Fas/FasL и TRAIL рецепторите на повърхността на туморните клетки, активирайки екзогенния апоптотичен път.

(3) Независимост на антисекрецията и антипролиферацията
Изключително важно откритие е, че анти-ACTH секрецията и анти-клетъчната пролиферация на паклитаксел в ACTH аденоми на човешката хипофиза са два независими механизма. Това означава, че дори в случаите, когато секрецията на хормони е ефективно инхибирана, пасиретид все още може самостоятелно да играе роля в намаляването на обема на тумора, което има значителни клинични последици за заболявания като болестта на Кушинг, които изискват дълго-трайно лечение - пациентите могат не само да постигнат биохимично облекчение, но могат да постигнат и значително намаляване на тумора.

3. Противовъзпалителни и аналгетични ефекти
През последните години потенциалната терапевтична стойност на паклитаксел при възпалителни заболявания привлече широко внимание от страна на изследователите. SSTR не се експресира само в ендокринни клетки, но също така изобилно се експресира в имунни клетки като макрофаги, Т лимфоцити и неутрофили, осигурявайки молекулярна основа за анти-възпалителните ефекти на аналозите на соматостатин.
Това проучване използва модел на имуно{0}}медииран артрит при мишка (модел на K/BxN серумен метастатичен артрит) за систематично сравняване на противовъзпалителните и аналгетичните ефекти на пазиреотид и октреотид и направи следните ключови констатации:

Проучването, публикувано от Imhof et al. (2011) в Артрит и ревматизъм е крайъгълен камък в тази област. Това проучване разкрива важна механична разлика: въпреки че и пасиретид, и октреотид могат да упражняват противовъзпалителни и аналгетични ефекти чрез SSTR2, пасиретид може да активира по-широк диапазон от низходящи сигнални пътища (като инхибиране на NF - κ B активиране и намаляване на освобождаването на про-възпалителни цитокини TNF -, IL-1 и IL-6), като се свързват едновременно с SSTR1/3/5, което го прави по-добър от октреотид по отношение на противовъзпалителни и аналгетични ефекти.
Това откритие предполага, чепазиреотид инжекцияможе да има потенциална терапевтична стойност при автоимунни заболявания като ревматоиден артрит и възпалително заболяване на червата и заслужава допълнително клинично изследване.