Защо 5 Amino 1MQ Peptide Injection е отличен при окисляването на мазнините

Когато 5 амино 1mq попадне в клетките, той се свързва много специфично с NNMT и спира ензима да метилира никотинамид. Това блокиране поддържа нивата на NAD+ стабилни в клетките, особено в бялата мастна тъкан, където активността на NNMT е най-висока. Изследователски модели показват, че след приложение, количеството на NAD+ в мастната тъкан може да се повиши много, понякога достигайки нива 2,3 пъти по-високи от началната точка.

Поддържането на NAD+ улеснява работата на сиртуините, особено SIRT1, който е член на семейството на ензима деацетилаза, който зависи от NAD+.Активирането на SIRT1 задейства верига от метаболитни промени, които помагат на тялото да изгаря мазнините.

Ензимът променя активността на пероксизомен пролифератор-активиран гама рецептор (PPAR-) и моделите на генна експресия, така че те се отдалечават от липогенезата (съхраняване на мазнини) към липолиза (разграждане на мазнини) и окисление на мастни киселини.

Подобряване на обработката на митохондриалните мазнини

Основното място, където мастните киселини се изгарят, е в митохондриите и колко добре клетките могат да превърнат мазнините в енергия зависи от това колко добре работят митохондриите. Блокирането на NNMT повишава нивата на NAD+, което помага на митохондриите да останат здрави по няколко начина. Някои изследователски проучвания, които разглеждат как работят митохондриите след лечение, установиха, че гените, които кодират важни ензими за-изгаряне на мазнини, като CPT1A и ACOX1, се експресират повече.

Дълго{0}}верижните мастни киселини не могат да бъдат изгорени толкова бързо, колкото биха могли без CPT1A. Той помага за преместването на тези киселини през митохондриалната мембрана. Първата стъпка в пероксизомното окисление на мастни киселини се ускорява от ACOX1. Чрез увеличаване на активността на тези ензими, клетките могат да обработват мастни киселини по-ефективно, което им позволява да окисляват липидите по-бързо и цялостно. Според изследвания броят на копията на митохондриалната ДНК се увеличава след лечение. Това предполага, че митохондриалното производство е подобрено, което допълнително поддържа окислителната способност.

В допълнение към разграждането на мазнините, инжекцията с 5 амино 1mq пептид също спира производството на мазнини чрез намаляване на производството на липогенни гени. След лечението експресията на гени, които кодират синтазата на мастни киселини (FAS) и стеароил-CoA десатураза 1 (SCD1), намалява. FAS ускорява процеса на получаване на палмитат от ацетил-CoA и малонил-CoA. SCD1, от друга страна, добавя двойни връзки към мастните киселини, за да направи мононенаситени мазнини. Намаляването на активността на тези ензими променя метаболитния баланс по ясен начин, като предпочита изгарянето пред съхранението.

Метаболитната гъвкавост означава, че клетките могат да използват различни източници на храна въз основа на наличното и колко енергия им е необходима. Клетките с гъвкав метаболизъм могат да използват както глюкозата, така и мастните киселини ефективно, така че да могат да се адаптират към промените в диетата си. Изглежда, че блокирането на NNMT с лечение с 5 амино 1mq прави тази метаболитна гъвкавост по-добра, като прави по-добра клетъчната машина, която обработва мастните киселини.

Според експериментите клетките, които са били третирани със съединението, използват повече кислород, когато им се дават субстрати на мастни киселини.

Това означава, че техният окислителен метаболизъм е по-добър. Има промяна в съотношението на обмен на кислород, което показва колко мазнини се изгарят в сравнение с въглехидратите. Повече мазнини се изгарят. Тази промяна в метаболизма е особено важна, когато тялото гладува или приема по-малко калории, тъй като използва повече натрупани мазнини за енергия.

Интеграция с енергийни сензорни системи

Усъвършенстваните сензорни системи следят енергийното ниво на клетките, а AMP-активираната протеин киназа (AMPK) отговаря за поддържането на метаболитния баланс. Активирането на AMPK се случва, когато енергийните нива на клетките спаднат. Това предизвиква реакции, които произвеждат повече енергия, докато използват по-малко.

Увеличаването на NAD+, което се случва, когато NNMT е блокиран, изглежда работи с AMPK сигналните пътища.

Проучванията показват, че лечението с лекарства повишава AMPK фосфорилирането, което е знак, че тази киназа е активна. AMPK, който е активиран, помага на тялото да изгаря мазнините по няколко начина. Той фосфорилира и блокира ацетил-CoA карбоксилазата, което понижава нивата на малонил-CoA и освобождава CPT1A от неговото потискане. Когато NAD+ сигнализирането и активността на AMPK работят заедно, те създават метаболитно състояние, което е идеално за окисляване на мазнините.

Ефектите от инжектирането на 5 амино 1mq пептид надхвърлят ефектите му върху мастните клетки. Той също така променя структурата на самите мастни клетки. Въпреки че има различни видове мастна тъкан, бялата мастна тъкан съхранява енергия, а кафявата мастна тъкан изгаря енергия, като произвежда топлина. Изследователите са открили, че блокирането на NNMT може да помогне на бялата мастна тъкан да стане кафява. Това е, когато белите адипоцити се променят в кафяви адипоцити.

Браунингът причинява образуването на повече разединяващ протеин 1 (UCP1), който разрушава протонния градиент в митохондриите и произвежда топлина вместо АТФ. В технически смисъл този процес използва енергия вместо изгаряне на мазнини за производството на АТФ, но все пак играе голяма роля в това как липидите се използват като цяло. Проучванията при животни показват, че дългосрочното-третиране може да намали теглото на епидидималната мастна възглавница с до 35%. Това е така, защото много натрупани мазнини се мобилизират и изгарят.

Изследователите са разгледали експресията на NNMT при хора с различни метаболитни състояния и са открили последователни модели. Например, ензимът е силно експресиран в мастната тъкан на хора с наднормено тегло или метаболитен синдром. Въз основа на тази връзка изглежда, че NNMT може да играе роля в метаболитните проблеми, които идват с тези състояния. Изследователи, които са изследвали активността на NNMT в биопсии на мастна тъкан, са установили, че нивата на активност са обратно пропорционални на инсулиновата чувствителност и пряко свързани с индекса на телесна маса. Когато някой е с наднормено тегло, нивото на NNMT е по-високо, което прави метаболизма му по-склонен да съхранява мазнини, отколкото да ги изгаря.

Когато активността на NNMT е висока, NAD+ пуловете стават по-малки, което намалява активността на SIRT1 и генната експресия, която изгаря мазнините. Това започва цикъл, при който непълното окисление на мазнините води до повече натрупване на липиди, което след това може да насърчи повече производство на NNMT. Ефективна точка за намеса би била спирането на този цикъл чрез блокиране на NNMT.

Експериментални модели, демонстриращи подобряване на окисляването на мазнините

Използвани са няколко вида експерименти, за да се разбере как инжектирането на 5 амино 1mq пептид влияе върху изгарянето на мазнините. Моделите на -предизвиканото от диета затлъстяване ни дават начин да тестваме метаболитни интервенции, които са физиологично релевантни.

При тези модели животните се хранят с -маслени ястия, които ги напълняват и объркват метаболизма им. След лечението животните се третират, за да се види дали лечението може да подейства.

Резултатите от този тип модели винаги показват големи промени в метаболизма. След осем седмици лечение хората са загубили около 18% от телесното си тегло, а кръвната им захар на гладно и маркерите за инсулинова чувствителност също са се подобрили. Молекулярно изследване на мастна тъкан от животни, които са били третирани, показва прогнозираните биохимични промени: по-ниска активност на NNMT, по-високи нива на NAD+ и по-високо активиране на гените, които изгарят мазнините.

Клетъчните модели позволяват на учените да се съсредоточат върху определени механизми и да ги изучават в контролирана среда. Когато 5 амино 1mq се добавят към клетъчните линии на адипоцитите, количеството мастни киселини, които се изгарят, се увеличава. Това може да се види с помощта на техники като метаболитен анализ на Seahorse, който измерва колко кислород се използва в реално време. Тези проучвания показват, че съединението има директни ефекти върху клетъчния метаболизъм, които не се влияят от фактори в цялото тяло.

Като разглеждаме всички клетъчни РНК транскрипти, транскриптомичният анализ ни дава пълна картина за това как намаляването на NNMT променя начина, по който клетките работят. Тези видове проучвания показват, че цели метаболитни пътища, свързани с окисляването на мазнините, се активират координирано. Това включва не само ензимите, които директно ускоряват окислителните реакции, но и регулаторните протеини, факторите на митохондриалната биогенеза и антиоксидантните защитни системи, които помагат на метаболизма да работи по-усилено.

За да се види как атомите се движат чрез метаболитни процеси, анализът на метаболитния поток използва горива, които са маркирани с изотопи. Учените могат да дадат на клетките мастни киселини, които са маркирани със стабилни изотопи като въглерод-13 и след това да наблюдават как тези етикети се добавят към различни метаболитни продукти. Този метод не само ни казва дали се случва окисление на мазнини, но също така измерва колко бързо различните пътища разграждат липидните субстрати. Използвайки този метод, проучванията показват, че блокирането на NNMT ускорява потока на мастни киселини през пътищата на окисление.

Маркираният въглерод от мастни киселини се появява по-бързо във въглеродния диоксид, крайният продукт на пълното окисление, в клетки, които са били третирани, отколкото в клетки, които не са били третирани. Това е пряко доказателство, че съединението подобрява обработката на мастни киселини чрез окисляване, вместо просто да променя генната експресия, без да променя начина, по който клетките работят.

Респираторно измерване и разход на енергия

Измерванията на клетъчното дишане ни дават друг поглед върху това как се използва горивото. Анализът на извънклетъчния поток е метод, използван за измерване на това колко кислород използват живите клетки и колко въглероден диоксид произвеждат в реално време.

Това позволява на изследователите да разберат коефициентите на респираторен обмен и да направят разликата между изгарянето на въглехидрати и мазнини. Тези мерки могат да бъдат предприети по редица различни начини, като например чрез добавяне на определени метаболитни инхибитори, които разделят различни части на клетъчното дишане. Клетките, на които е инжектиран пептид с 5 амино 1mq, имат по-високи нива на базална консумация на кислород, което показва по-голяма метаболитна активност, според изследване, използващо тези методи. Когато на третираните клетки се дават субстрати на мастни киселини, тяхната консумация на кислород нараства много по-драматично. Това означава, че те са по-добри в окисляването на мастни киселини.

Тези функционални тестове показват, че промените на молекулярно ниво, причинени от блокирането на NNMT, водят до промени в метаболитното поведение.

Интегриране на данни от Multi-Omics

Все повече и повече различни видове молекулярни данни се използват заедно в съвременните метаболитни изследвания, за да се получи пълна картина на биологичните системи. Използването на транскриптомика (генна експресия), протеомика (нива на протеини) и метаболомика (количества на метаболити) заедно ни дава по-пълна картина за това как промените в околната среда влияят върху метаболизма на клетките.

Всеки метод открива различна част от това как работят клетките и събирането им заедно показва връзки между промените на молекулярно ниво и физическите ефекти. Мулти-изследванията на инхибирането на NNMT показват промени, които се случват на всички тези молекулярни нива едновременно. Експресията на гените, които кодират ензимите за окисляване на мазнини, се повишава, протеините, които кодират тези ензими, се натрупват на по-високи нива и метаболомният анализ открива по-ниски нива на дълго{3}}верижни мастни киселини и по-високи нива на междинни продукти на окисление като ацилкарнитини. Този последователен модел на молекулярно ниво е силно доказателство за това как работи химикалът и какви ефекти има.

Има местоположения в Съединените американски щати, както и в чужбина. Организацията е създадена през 2000 г. въз основа на малка идея, замислена от нейните промоутъри, която е създадена. В стотици химични процеси NAD+ играе ключова роля като валута в клетъчния метаболизъм. Връзката му с NADH (редуцираната форма) засяга много биохимични процеси, които са термодинамично благоприятни. Той прави повече от просто пренасяне на електрони; също така е източник за сигнализиране на ензими като сиртуини, поли(ADP-рибоза) полимерази и циклични ADP-рибоза синтази. По всички тези различни начини нивата на NAD+ влияят на генното активиране, възстановяването на ДНК, калциевото сигнализиране и контрола на метаболизма.

Намаляването на NNMT променя количеството NAD+ в тялото, което има много метаболитни ползи. В допълнение към включването на SIRT1 за ускоряване на изгарянето на мазнини, високите нива на NAD+ карат ензимите в междинния метаболизъм да работят по-добре. Съотношението на NAD+ към NADH влияе върху това колко добре работи цикълът на лимонената киселина. Този цикъл разгражда ацетил-CoA, който се получава при изгаряне на мастни киселини. Поддържането на високи нива на NAD+ чрез блокиране на NNMT може да накара процеса на превръщане на мастни киселини в АТФ да работи по-добре като цяло.

Кръстосани-разговори между метаболитни пътища

Метаболитните пътища не работят сами; те винаги си говорят чрез споделени междинни продукти, контролни молекули и системи за обратна връзка.

Химикалът променя начина, по който работят митохондриите, което има допълнителни енергийни ползи. Когато митохондриите са по-здрави и имат по-голям окислителен капацитет, те произвеждат по-малко реактивни кислородни видове в сравнение с количеството АТФ, което произвеждат. Това намалява оксидативния стрес. Чрез включване на митохондриалното производство по пътя на PGC-1 клетките могат да се справят с повече окислителен метаболизъм, а не само с изгаряне на мазнини.

Фактът, че тези ефекти са свързани, обяснява защо блокирането на NNMT има ползи, които надхвърлят просто загубата на мазнини.

Когато лечението продължава седмици, могат да се случат по-големи промени, като например в структурата на мастната тъкан, количеството налични митохондрии и метаболитните параметри на тялото. Разбирането на тези промени във времето ни помага да разберем резултатите от изследването и да мислим за-използването им в реалния свят. Съединението има ефекти, които се случват с течение на времето. Първите промени, които се случват, са в метаболитния поток. По-късно се случват промени в тъканния състав и телесното тегло. Този модел на време предполага, че може да са необходими дълги периоди на лечение, за да се постигне най-голямо метаболитно ремоделиране.